CNS2022-135959 - Evolving phages by engineering ecologica

La resistencia bacteriana a los antibióticos causa 700.000 muertes al año en todo el mundo y se prevé que sea responsable de 10 millones de muertes al año a partir de 2050 (el doble que todos los fallecidos por la COVID-19). El proceso mediante el cual las bacterias se hacen resistentes a los antibióticos es de naturaleza evolutiva: las mutaciones de su ADN cambian la estructura de las moléculas de la pared celular que son usadas como receptores por los antibióticos para penetrar en la bacteria y destruirla. Cada vez es más difícil para la industria farmacéutica desarrollar nuevos antibióticos y cuando lo logra, las bacterias evolucionan resistencia muy rápidamente. Por tanto, necesitamos explorar alternativas que complementen o sustituyan a los antibióticos. En la naturaleza las bacterias tienen enemigos. Hay virus que se han especializado en infectarlas para multiplicarse en su interior y destruirlas posteriormente cuando salen al exterior en busca de otras bacterias a las que infectar. Estos virus específicos de las bacterias se denominan fagos. ¿Y si usamos a estos enemigos naturales de las bacterias como arma biológica para luchar contra las infecciones bacterianas resistentes a los antibióticos? La terapia de fagos ha cobrado interés en los últimos años como solución al problema de la resistencia bacteriana. Sin embargo, el proceso evolutivo responsable de que las bacterias desarrollen resistencia a los antibióticos actúa también contra los fagos. Es decir, los fagos usan ciertas moléculas de la superficie de la pared bacteriana como receptores para anclarse e inyectar su genoma al interior de la bacteria. Si estos receptores cambian como consecuencia de las mutaciones que suceden
espontáneamente en el genoma bacteriano, los fagos no podrán entrar en la bacteria y destruirla. Si las bacterias pueden hacerse resistentes a los fagos del mismo modo que a los antibióticos, la fagoterapia no deja de ser una alternativa con fecha de caducidad. El potencial de la fagoterapia radica en que los fagos, al contrario que los antibióticos, pueden evolucionar para contrarrestar la resistencia que las bacterias desarrollarán contra ellos. El proceso de cambio evolutivo recíproco entre especies interactuántes se denomina coevolución. Si pudiéramos impulsar el potencial evolutivo de los fagos, cada vez que las bacterias desarrollen resistencia cambiando los receptores de la pared bacteriana, los fagos mutarían y cambiarían las estructuras de anclaje a la pared bacteriana para adecuarse a los nuevos receptores y poder seguir infectándolas. El objetivo de este proyecto es estudiar la coevolución entre los fagos y sus hospedadores bacterianos para descubrir mecanismos
ecológicos que nos permitan diseñar fagos con alto potencial coevolutivo. Para ello, comenzaremos estudiando la coevolución dentro de un ordenador, en una plataforma computacional de Vida Artificial en la que programas informáticos autorreplicantes mutan, interaccionan y coevolucionan en un entorno puramente digital. En un proyecto futuro, trabajaremos en el laboratorio de microbiología aplicando lo aprendido en el mundo digital. Y lo haremos infectando cultivos bacterianos de Staphylococcus aureus (bacteria causante de infecciones respiratorias) con sus fagos para seleccionar aquellos con mayor poder coevolutivo. Por último, infectaremos larvas de gusano de seda con la bacteria y los fagos seleccionados previamente para comprobar su eficacia como agentes terapeúticos.

The rate at which pathogenic bacteria evolve resistance to antibiotics is higher than the rate at which new drugs are developed by the pharmaceutical industry. Therefore, innovative approaches are urgently needed to stop antimicrobial resistance becoming a slow-motion pandemic. One of the most promising strategies is called phage therapy (i.e., the use of the natural enemies of bacteria---viruses known as phages---to kill bacterial infections). Yet, phages are no magic bullet because, just as antibiotics, they breed resistance too. But in contrast to antibiotics, phages can naturally counterbalance the resistance evolved by their hosts. Understanding the pervasive coevolutionary dynamics that drives phage-host interactions is of paramount importance for phage therapy to be successful. I propose controlling coevolution by engineering the trade-off between competitive ability and phage resistance so that phages drive bacterial populations to extinction. In order to achieve this goal, I will first perform coevolution experiments in silico, using self-replicating computer programs---digital organisms---to prevent resource competition from driving adaptation in bacteria, and to promote phage evolvability by increasing the supply of beneficial mutations. Second, the lessons learned from the digital twin will be applied in the lab in the next project with much less risk and a lot more return on investment. In a near future, I would perform coevolution experiments in vitro, using Staphylococcus aureus in turbidostats (i.e., continuous microbiological culture devices) to select for the most evolvable phages. Later on, I could use silkworm larvae to evaluate in vivo the therapeutic effects of the previously evolved phages compared to their non-evolved counterparts to combat bacterial infections. This computational biology project is original, innovative and feasible, and will consolidate the focus of my current interdisciplinary research on harnessing evolution by engineering ecological interactions.